Sebuah analisis genomik skala besar melaporkan bahwa ciri-ciri obesitas umum memiliki kesamaan, dan dalam beberapa kasus mendorong, risiko penyakit ginjal diabetik, retinopati diabetik, dan neuropati diabetik.

Studi ini memetakan sinyal DNA yang sama, menguji hubungan sebab akibat, dan menunjukkan jalur yang dapat mendukung skrining dan pengobatan dini di seluruh organ.

Temuan ini dipublikasikan dalam jurnal Biomolecules and Biomedicine.

Diabetes umum terjadi dan kronis. Glukosa tinggi seiring waktu dapat melukai pembuluh darah kecil.

Kerusakan pada ginjal dapat menyebabkan gagal ginjal. Kerusakan pada retina dapat menyebabkan kehilangan penglihatan.

Kerusakan pada saraf perifer dapat menyebabkan nyeri, mati rasa, dan disfungsi otonom.

Masalah-masalah ini sering terjadi bersamaan dan meningkatkan risiko kematian. Perawatan saat ini mengurangi risiko tetapi menyebabkan banyak pasien mengalami penyakit progresif.

Tim peneliti memeriksa tujuh ciri terkait obesitas dan tiga komplikasi mikrovaskular menggunakan kumpulan data asosiasi genomik skala besar.

Ciri-ciri obesitas meliputi indeks massa tubuh, rasio lingkar pinggang-pinggul, rasio lingkar pinggang-pinggul yang disesuaikan dengan BMI, kolesterol LDL, kolesterol HDL, kolesterol total, dan trigliserida.

Komplikasi diabetes meliputi penyakit ginjal, retinopati, dan neuropati. Analisis ini menguji korelasi genetik global dan lokal.

Analisis ini memindai varian pleiotropik yang memengaruhi lebih dari satu sifat.

Analisis ini kemudian menilai kemungkinan arah kausal menggunakan pengacakan Mendel dan model kausal laten.

Sinyal tersebar luas. Lima belas dari 21 pasangan sifat-komplikasi menunjukkan tumpang tindih genetik global yang signifikan. Pembagian lokal mengelompok dalam 97 wilayah genom.

Kumpulan awal yang terdiri dari lebih dari 37.000 kandidat varian pleiotropik disempurnakan menjadi 828 sinyal utama.

Lima puluh dua lokus terkolokasi dengan keyakinan tinggi, yang menunjukkan mekanisme bersama, alih-alih kedekatan kebetulan.

Sinyal kausal terdeteksi dari indeks massa tubuh hingga penyakit ginjal diabetes.

Pengukuran lingkar pinggang-pinggul terkait dengan retinopati dan neuropati. Kolesterol HDL memengaruhi neuropati dalam model kausal laten.

Gen RPS26 muncul berulang kali di berbagai jaringan. Penelitian sebelumnya menghubungkan RPS26 dengan pensinyalan p53, suatu jalur yang mengatur respons stres dan kelangsungan hidup sel.

“Sinyal genetik yang sama ini memberi kita peta praktis,” kata penulis studi Wei Zhang.

“Kita dapat mengidentifikasi dengan lebih baik pasien obesitas mana yang menghadapi risiko mikrovaskular yang lebih tinggi. Kita juga dapat melihat jalur mana yang dapat menghasilkan perlindungan lintas organ.”

Temuan ini menyoroti mekanisme dalam sekresi insulin, metabolisme lipid, aktivitas kinase MAP, dan transpor kalsium.

Proses-proses ini mengatur keseimbangan energi, peradangan, dan tonus pembuluh darah. Hal ini menjadikannya target yang masuk akal untuk obat yang bekerja melintasi ginjal, retina, dan saraf.

Penelitian ini juga mendukung perangkat klinis yang memadukan faktor risiko standar dengan genetika.

Misalnya, orang dengan indeks massa tubuh tinggi dan liabilitas genetik tinggi dapat diprioritaskan untuk penurunan berat badan, kontrol lipid, dan pemantauan fungsi ginjal dan kesehatan retina yang lebih ketat.

Studi ini membahas tiga celah. Pertama, metode ini melampaui hubungan observasional dan menguji penyebab genetik bersama.

Kedua, metode ini mempersempit ribuan sinyal ke sekumpulan lokus berkeyakinan tinggi yang lebih mudah ditindaklanjuti.

Ketiga, metode ini menandai gen rekuren, RPS26, yang mungkin menghubungkan biologi obesitas dengan cedera mikrovaskular melalui modulasi p53 pada sel beta, sel ginjal, dan sel retina.

Masih ada batasan. Sebagian besar kumpulan data sumber berasal dari leluhur Eropa.

Transferabilitas ke kelompok lain perlu diuji. Estimasi kausal bergantung pada instrumen yang valid dan tidak adanya pleiotropi yang tidak terukur, yang sulit dibuktikan.

Kolokalisasi tidak mengonfirmasi varian atau gen kausal yang tepat. Studi fungsional diperlukan untuk memverifikasi nodus mana yang dapat diobati dan aman untuk ditargetkan.

Nilai klinis akan bergantung pada validasi prospektif dan implementasi di dunia nyata.

Para penulis mengusulkan tiga langkah selanjutnya. Pertama, memperluas studi ke multi-leluhur untuk meningkatkan generalisasi dan pemetaan varian kausal yang lebih detail.

Kedua, integrasikan data transkriptomik dan proteomik dari ginjal, retina, dan saraf untuk menghubungkan varian dengan jalur dan jenis sel.

Ketiga, uji RPS26–p53 dan nodus terkait pada model sel dan hewan untuk melihat apakah modulasi melindungi mikrovaskulatur tanpa efek berbahaya.

Penelitian paralel dapat membangun perangkat risiko berbasis genetika untuk memandu interval skrining, target lipid, dan strategi penurunan berat badan, termasuk pilihan gaya hidup dan pembedahan jika diindikasikan.

Jika direplikasi, hasil ini menunjukkan pendekatan pencegahan yang terkoordinasi.

Tangani obesitas sejak dini dan dengan penuh perhatian. Pantau ginjal, mata, dan saraf dengan mempertimbangkan risiko genetik.

Targetkan jalur bersama, alih-alih organ yang terisolasi, jika memungkinkan.

Strategi semacam itu dapat menunda atau mengurangi beban gagal ginjal, kehilangan penglihatan, dan neuropati pada penderita diabetes.

Studi ini dipublikasikan di Biomolecules and Biomedicine.